战胜真菌的抵抗力-科学家发现了一种击败致命真菌的新方法

研究人员发现了一种通过阻断真菌制造脂肪酸的能力来对抗真菌感染的新方法，这种方法可能会影响到广泛的真菌物种。通过筛选RIKEN天然产物库(NPDepo)并鉴定出一种抑制脂肪酸合酶的特定化合物NPD6433，他们发现这种方法可以将感染实验室蠕虫的死亡率降低约50%，并且可能为目前由于耐药性增加而变得不那么有效的治疗方法提供一种有希望的替代方案。

来自理研可持续研究科学中心(CSRS)和多伦多大学的科学家们发现了一种攻击真菌感染的新方法。这种方法的目标是真菌产生脂肪酸的能力，脂肪酸是脂肪的主要成分。

由于对传统抗真菌药物的耐药性持续增长，鉴于其独特的机制和对各种真菌物种的广泛影响，这种创新策略尤其有价值。这项研究的结果发表在科学杂志《细胞化学生物学》上。

我们大多数人都熟悉脚气，这是一种相对无害的健康问题，去趟药店就能解决。但其他真菌感染更为严重，念珠菌、隐球菌和曲霉类真菌每年造成数百万人死亡。就像细菌对抗生素的耐药性一样，真菌对药物的耐药性在世界范围内也在增长，除非现在采取措施，否则死亡人数可能会在不久的将来上升。

目前，只有三大类抗真菌药物，它们都是通过破坏真菌细胞周围的屏障来起作用的。矛盾的是，尽管它们都攻击屏障，但目前的治疗方法实际上是非常具体的，这意味着杀死一种真菌的方法可能不会杀死另一种真菌。

一种在三种条件下生长的真菌(C. neoformmans):未经处理，用亚致死剂量的脂肪酸合成酶抑制剂NPD6433处理，用氟康唑处理。NPD6433处理可降低真菌数量和毒力。来源:日本

这组研究人员希望找到另一种对抗有害真菌的方法，一种对许多物种都有用的方法。他们的方法是首先筛选结构多样的RIKEN天然产物库(NPDepo)对抗四种致病酵母(三种念珠菌和一种隐球菌)，这四种酵母已被世界卫生组织确定为关键的人类病原体。他们正在寻找一种能影响所有四种真菌的物质，这表明它可能对多种真菌有效。

筛选确定了几种化合物，这些化合物在四种真菌中每种都能减少至少50%的真菌生长，在排除了已知的化合物之后，研究人员剩下了三种新的可能性。在这三种中，对人体细胞毒性最小的一种也能减少烟曲霉的生长，烟曲霉是一种非常常见的真菌霉菌，对免疫功能低下的人来说是致命的。这种化合物在理化研究所的NPDepo中被命名为NPD6433。下一步是找出它的作用。

对于近1000个不同的基因，研究人员观察了当酵母缺少该基因的一个拷贝时，NPD6433对酵母生长的抑制程度。他们发现，只有脂肪酸合酶这一基因的减少，才会使酵母更容易受到NPD6433的影响。这一结果意味着NPD6433可能通过抑制脂肪酸合成酶起作用，从而阻止脂肪酸在真菌细胞内产生。进一步的实验表明，NPD6433和另一种脂肪酸合酶抑制剂cerulenin能够杀死培养物中的许多酵母菌。

最后的实验测试了NPD6433治疗在一个活的实验室模型生物——秀丽隐杆线虫身上的效果。秀丽隐杆线虫被一种致病酵母菌感染，这种酵母菌通过肠道侵入后会导致人体全身性感染。选择秀丽隐杆线虫是因为它有和人类一样的肠道。试验表明，用NPD6433治疗受感染的蠕虫可将死亡率降低约50%。重要的是，感染酵母菌的蠕虫对标准的抗真菌药物有抵抗力，这一点是正确的。

该研究的主要作者Yoko Yashiroda说:“耐药真菌是一个日益严重的问题，新药开发的进展为对抗这些不断进化的病原体提供了希望。”“我们的研究表明，针对脂肪酸合成是一种很有前途的治疗真菌感染的替代策略，而且可能不需要为单个物种量身定制解决方案。”

参考文献:“鉴定三氮基吲哚作为真菌脂肪酸生物合成抑制剂具有广谱活性”，作者:Kali R. Iyer, Sheena C. Li, Nicole M. Revie, Jennifer W. Lou, Dustin Duncan, Sara Fallah, Hiram Sanchez, Iwona Skulska, Mojca Mattiazzi U?aj, Hamid Safizadeh, Brett Larsen, Cassandra Wong, Ahmed Aman, Taira Kiyota, Mami Yoshimura, Hiromi Kimura, Hiroyuki Hirano, Minoru Yoshida, Hiroyuki Osada, Anne-Claude Gingras和Leah E. Cowen, 2023年6月26日，细胞化学生物学。DOI: 10.1016 / j.chembiol.2023.06.005